發(fā)布時(shí)間：2025-12-26
2025年12月6日，Nature Communications雜志上在線發(fā)表題為《激活下丘腦-腦橋-脊髓通路促進(jìn)小鼠運(yùn)動起始和脊髓損傷后的功能恢復(fù)》的研究文章。該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）李毅團(tuán)隊(duì)與南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）的蔡衛(wèi)華團(tuán)隊(duì)合作完成（紀(jì)城越，張?jiān)品土譂捎顬榈谝蛔髡撸Ｔ撗芯恳孕∈笞鳛檠芯康哪Ｐ蛣游铮沂就鈧?cè)下丘腦（lateral hypothalamic area，LHA）尾背側(cè)區(qū)域興奮性神經(jīng)元在動機(jī)驅(qū)動運(yùn)動行為中的關(guān)鍵作用，結(jié)合單神經(jīng)元分辨率全腦介觀投射圖譜和光遺傳學(xué)操控，發(fā)現(xiàn)了LHA谷氨酸能神經(jīng)元通過腦橋網(wǎng)狀核（PnO）投射至脊髓的全新運(yùn)動控制通路。進(jìn)一步驗(yàn)證了LHA在脊髓損傷（SCI）后運(yùn)動功能恢復(fù)中的功能重塑及其必要性，由此構(gòu)建閉環(huán)腦機(jī)接口-深部腦刺激（BCI-DBS）系統(tǒng)，為脊髓損傷后的神經(jīng)調(diào)控治療提供了創(chuàng)新性干預(yù)手段。
運(yùn)動是生物生存的核心基礎(chǔ)行為，丘腦下運(yùn)動區(qū)（SLR）整合內(nèi)外部信號主導(dǎo)運(yùn)動指令向脊髓中樞模式發(fā)生器的傳遞，但是其如何參與運(yùn)動控制及其調(diào)控運(yùn)動的具體神經(jīng)環(huán)路仍需系統(tǒng)解析。此外，脊髓損傷后，大腦與脊髓連接被破壞導(dǎo)致癱瘓的發(fā)生，但絕大多數(shù)患者仍存在少部分脊髓束和休眠的腦-脊髓中繼通路，這些保留的神經(jīng)結(jié)構(gòu)可能成為神經(jīng)調(diào)控策略促進(jìn)運(yùn)動恢復(fù)的重要基礎(chǔ)。深部腦刺激（DBS）作為潛在干預(yù)手段，已在帕金森模型及SCI模型中顯示出運(yùn)動改善的潛力，但作為SCI干預(yù)的精準(zhǔn)靶點(diǎn)及刺激范式仍需探索。
本研究首先采用逆向跨突觸病毒示蹤結(jié)合全腦透明化三維成像和光遺傳學(xué)操控，系統(tǒng)性地鑒定了LHA尾背側(cè)區(qū)（cLHA）作為SLR運(yùn)動控制的核心組成部分，特異性激活該腦區(qū)興奮性神經(jīng)元可促進(jìn)小鼠運(yùn)動啟動和維持。我們通過光纖鈣成像和在體多通道電生理記錄進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，LHA尾側(cè)部谷氨酸能神經(jīng)元群與動機(jī)驅(qū)動運(yùn)動行為（如覓食行為）顯著相關(guān)。消融這群神經(jīng)元小鼠基礎(chǔ)運(yùn)動功能無顯著變化，但覓食實(shí)驗(yàn)中進(jìn)入中心覓食區(qū)域的次數(shù)及總運(yùn)動距離顯著減少，證實(shí)其對動機(jī)驅(qū)動運(yùn)動的特異性調(diào)控作用。
基于單神經(jīng)元分辨率全腦介觀投射圖譜，將LHA神經(jīng)元分為4個(gè)主集群和7個(gè)投射亞型，其中內(nèi)側(cè)隔區(qū)-布羅卡對角帶（MSDB）投射亞群調(diào)控逃跑樣運(yùn)動行為，而PnO投射亞群調(diào)控動機(jī)驅(qū)動運(yùn)動行為。此外，兩群投射神經(jīng)元胞體在LHA存在空間分布偏好性，投射向PnO的LHA胞體主要分布在尾背側(cè)區(qū)域，投射向MSDB的胞體主要分布在頭腹側(cè)區(qū)域。我們進(jìn)一步證實(shí)cLHA谷氨酸能神經(jīng)元通過激活PnO投射至脊髓的網(wǎng)狀脊髓束控制運(yùn)動的啟動。
通過構(gòu)建具有自發(fā)運(yùn)動恢復(fù)的脊髓半切損傷偏癱模型，本研究揭示了脊髓損傷后cLHA-PnO-SC的環(huán)路連接及功能重塑在運(yùn)動功能恢復(fù)中的重要作用，提示LHA可作為脊髓損傷后神經(jīng)康復(fù)的調(diào)控靶點(diǎn)。在更嚴(yán)重的Stagger SCI（脊髓不完全損傷）全癱模型，本研究創(chuàng)新性地構(gòu)建了一個(gè)閉環(huán)BCI-LHA-DBS系統(tǒng)，該系統(tǒng)通過整合運(yùn)動意圖解碼與深部腦刺激技術(shù)，實(shí)時(shí)解碼皮層運(yùn)動意圖并門控深部腦刺激，作為神經(jīng)調(diào)控的長期康復(fù)手段。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種新型的閉環(huán)BCI-DBS訓(xùn)練范式不僅能有效克服傳統(tǒng)單純DBS的刺激非特異性問題，更能通過"運(yùn)動意圖-電刺激"的精準(zhǔn)時(shí)空匹配，實(shí)現(xiàn)嚴(yán)重脊髓損傷截癱后運(yùn)動功能的長期穩(wěn)定恢復(fù)。這一技術(shù)突破為臨床脊髓損傷的神經(jīng)調(diào)控及康復(fù)提供了更加精準(zhǔn)的刺激靶點(diǎn)，神經(jīng)機(jī)制及潛在的閉環(huán)腦機(jī)接口解決方案。
下丘腦-腦橋-脊髓通路激活促進(jìn)小鼠運(yùn)動啟動與脊髓損傷功能恢復(fù)的示意圖
外側(cè)下丘腦尾背側(cè)谷氨酸能神經(jīng)元（cLHA Vglut2）通過投射至PnO的網(wǎng)狀脊髓束激活脊髓運(yùn)動環(huán)路，調(diào)控覓食等動機(jī)驅(qū)動的運(yùn)動行為。脊髓半切損傷偏癱中，LHA-SC環(huán)路功能發(fā)生重塑，促進(jìn)運(yùn)動功能自發(fā)恢復(fù)；在嚴(yán)重脊髓損傷導(dǎo)致的全癱模型中，利用BCI-LHA-DBS實(shí)時(shí)解碼皮層運(yùn)動意圖并精準(zhǔn)控制LHA深部腦刺激，實(shí)現(xiàn)癱瘓動物運(yùn)動長期穩(wěn)定功能重建。
中國科學(xué)院腦智卓越中心李毅研究員與南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）的蔡衛(wèi)華教授為本工作的共同通訊作者。腦智卓越中心紀(jì)城越博士（與南京醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)）、博士研究生張?jiān)品⑻貏e研究助理林澤宇為該論文共同第一作者。腦智卓越中心博士研究生趙子琪、焦卓磊博士、史曉雪、鄭智元（海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院）等做出了重要貢獻(xiàn)。復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院許曉鴻研究員、腦智卓越中心喻曉研究員為該工作提供了重要指導(dǎo)。該研究得到國家基金委、科技部、上海市和中國科學(xué)院相關(guān)基金的資助。
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